摘要
利用激光頂空氧氣對(duì)帶有空氣頂空的樣品進(jìn)行
容器閉合完整性測(cè)試（CCIT），以檢測(cè)小缺陷（≤20微米）和大缺陷（0.5-2 mm），評(píng)估樣品在產(chǎn)品包裝生命周期任何時(shí)間點(diǎn)的
容器閉合完整性（CCI）。本文將討論利用氧氣頂空分析對(duì)空氣頂空樣品進(jìn)行CCI方法的開發(fā)和驗(yàn)證，包括對(duì)不同容器尺寸和填充體積的考慮。
介紹
通過(guò)將空氣頂空樣品儲(chǔ)存在密封的氮?dú)猸h(huán)境中并監(jiān)測(cè)頂空氧氣的減少情況，可以對(duì)帶有空氣頂空的樣品進(jìn)行激光頂空氧氣容器封閉完整性測(cè)試（CCIT）。該無(wú)損、定量、確定性試驗(yàn)允許檢測(cè)?。ㄐ∮诘扔?0微米）和大（0.5-2毫米）缺陷，評(píng)估產(chǎn)品包裝生命周期中任何一點(diǎn)樣品的容器密封完整性（CCI）。本文將討論利用氧氣頂空分析對(duì)空氣頂空樣品進(jìn)行CCI方法的開發(fā)和驗(yàn)證，包括對(duì)不同容器尺寸和填充體積的考慮。
在產(chǎn)品包生命周期中，CCIT可以在多個(gè)點(diǎn)上使用。進(jìn)行CCI檢測(cè)的一個(gè)常見原因是代替無(wú)菌檢測(cè)（食品和藥物管理局，2008年）。對(duì)于許多藥物，如非腸道藥物產(chǎn)品，保持無(wú)菌是一個(gè)關(guān)鍵的質(zhì)量屬性。為了利用CCIT建立無(wú)菌質(zhì)量屬性，在產(chǎn)品放行時(shí)或初始時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行傳統(tǒng)的無(wú)菌檢測(cè)或其他已驗(yàn)證的無(wú)菌釋放機(jī)制，以驗(yàn)證產(chǎn)品批次是否無(wú)菌。然后，在未來(lái)的穩(wěn)定時(shí)間點(diǎn)（通常是每年一次），可以用CCIT代替無(wú)菌檢查，以確定不存在微生物污染的缺陷。
在USP<1207>包裝完整性評(píng)估-無(wú)菌產(chǎn)品章節(jié)中列出了使用激光頂空分析（包括氧氣頂空分析）進(jìn)行容器密封完整性測(cè)試的方法。本文中的方法開發(fā)和驗(yàn)證遵循USP<1207>一章中列出的指南。（美國(guó)藥典公約，2016年）。
CCIT的
氧頂空分析
直觀地說(shuō)，氧氣頂空分析可用于檢測(cè)以改變頂空開始的容器中的泄漏（例如，凈化的小瓶、在氮?dú)庀氯〉膬龈尚∑康龋?。如果容器、封蓋或兩者之間的接口有缺陷，容器中的氧氣水平將隨著時(shí)間的推移而增加。與陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照相比，監(jiān)測(cè)這一增加可以確定容器密封完整性。然而，許多產(chǎn)品是用一個(gè)簡(jiǎn)單的空氣頂空代替改變頂空。
氧氣頂空分析也可用于通過(guò)故意暴露于低氧/高氮環(huán)境，測(cè)定具有初始空氣頂空的樣品的CCI。如果CCI有突破，這些挑戰(zhàn)條件將造成頂空氧氣的可檢測(cè)減少。通常，首先測(cè)量樣品的初始氧濃度（大約20%的大氣氧）。然后將樣品放入用氮?dú)獯祾卟⒚芊獾娜萜髦?。或者，可以使用手套箱或具有連續(xù)氮?dú)獯祾叩念愃迫萜鱽?lái)創(chuàng)造挑戰(zhàn)條件。在氮?dú)庵袃?chǔ)存預(yù)定時(shí)間后，去除樣品，第二次測(cè)量頂空氧濃度。對(duì)每個(gè)容器計(jì)算頂空氧的變化，并與最大允許氧變化進(jìn)行比較。下面的方法開發(fā)和驗(yàn)證信息將集中于具有初始空氣頂空的樣品的情況。
方法開發(fā)
制定空氣樣品頂空氧CCIT法時(shí)，必須確定四個(gè)相互依賴的參數(shù)：1）待檢測(cè)缺陷的范圍（大?。?）樣品在氮?dú)庵械倪m宜激發(fā)時(shí)間；3）后挑戰(zhàn)測(cè)試窗口，用于從挑戰(zhàn)條件中移除和測(cè)量樣品；和4）最大允許氧變化（MAOC），這是最大可允許的變化，在該變化之上，CCI應(yīng)該被認(rèn)為是妥協(xié)的。
對(duì)上述參數(shù)有重大影響的一個(gè)因素是頂空容積。當(dāng)樣品在激發(fā)條件下儲(chǔ)存時(shí)，頂空氣體濃度在擴(kuò)散過(guò)程中發(fā)生變化。當(dāng)小瓶頂部空間含有空氣并置于高氮/低氧環(huán)境中時(shí)，容器內(nèi)外的總壓力相等，但氧氣和氮?dú)鉂舛却嬖诜謮翰?。隨著時(shí)間的推移，分壓差將通過(guò)任何缺陷達(dá)到平衡，從而導(dǎo)致h的可測(cè)量降低
